但因为药剂有副作用，也因此造成20亿人的发病，间而诞生「嗜血种」这样的新生命体。之后，“嗜血种”与人类之间的战争爆发, 虽然最后以人类方的胜利收场，但是残留下来的嗜血种却还是存在于这个世界上….。最终，人类凭着人造血液及被称为“D-GPS”的嗜血种管理系统，来保障嗜血种的生存权利。 这个故事，是在人类与嗜血种共存为日常生活的舞台上进行的。
由于童年的悲惨遭遇，直枝理树（堀江由衣 配音）的个性变得十分孤僻。长着一张娃娃脸，沉默寡言，没有朋友，这样的理树成为了大家眼里的怪胎。某一日，性格傲娇爱猫如命的枣铃（民安智惠 配音），正直开朗稳重可靠的枣恭介（绿川光 配音），四肢发达头脑简单的井之原真人（神奈延年 配音），成熟勇敢剑术一流的宫泽谦吾（织田优成 配音）四人出现在了绝望的理树面前。他们自称“Little Busters”，想要利用理树的力量来完成拯救世界的重任。 就这样，理树成为了LB中的一份子，整日奔波解决一些说来宏大但其实十分平凡的委托。在相处的过程中，本来行为举止十分怪异的同伴们渐渐的变得可爱起来，理树也逐渐敞开了紧闭的心门，找回了久违的快乐。他开始明白，只要有一颗开朗向上的心，这样的生活一定能够继续下去直到永远。
